síntese de Derivados de PIRAZINAMIDA HIDROXIMETILADA e HEMIÉSTERES DE POLIETILENOGLICOL

Maria Luiza Cruz ^{#, 1}(PQ); Maria Helena Gil ² (PQ)

¹Departamento de Farmácia, Faculdade de Ciências Médicas, Pontifícia Universidade Católica de Campinas; SP, Brasil; ²Departamento de Engenharia Química, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade de Coimbra, Portugal.

PALAVRAS-CHAVE: tuberculose; pirazinamida; polietilenoglicol

INTRODUÇÃO: A tuberculose (TB) ainda constitui grave problema de saúde no mundo e, em especial nos países em desenvolvimento. Entre os diversos fatores que explicam o aumento da incidência dessa doença figura a síndrome da imunodeficiência adquirida. A elevada hepatotoxicidade de compostos utilizados, como pirazinamida e o surgimento de cepas de micobactérias multi-resistentes a fármacos reduzem as perspectivas de tratamentos realmente eficazes. Entre as diretrizes para solucionar esse problema encontram-se o desenvolvimento de novos fármacos e modificação, por vários métodos, de compostos disponíveis^1-4. Dos métodos de modificação molecular, a sua ligação a polímeros biodegradáveis, constitui-se em método promissor de obtenção de compostos com propriedades biofarmacêuticas melhoradas, tais como aumento no tempo de permanência no organismo, possibilitando a administração de doses menores, e diminuição da toxicidade. Dos polímeros utilizados como biomateriais, glicóis como polietilenoglicol (PEG) ou seus derivados, entre outros, são reconhecidamente dotados de propriedades, tais como biodegradabilidade e biocompatibilidade, que possibilitam o seu emprego como transportadores de fármacos^{1, 3, 4}.

OBJETIVOS: Ante a necessidade de novas e mais eficazes alternativas terapêuticas contra a tuberculose e em razão da elevada toxicidade da pirazinamida (PZM, 1) sintetizaram-se os respectivos pró-fármacos poliméricos objetivando ação prolongada com diminuição concomitante da toxicidade. Para tanto prepararam-se a) pirazinamida hidroximetilada(PZM-OH, 2); b) hemiésteres de PEG (MM 6000) acilados¹ com ácido adípico, ADI-PEG-ADI 3 e com anidrido maléico, MAL-PEG-MAL 4, e c) respectivas formas latentes contendo a ligação éster.

MÉTODOS: O derivado hidroximetilado de PZM (PZM-OH, 2) foi obtido mediante agitação do fármaco com formaldeído 37% em meio contendo carbonato de potássio e metanol à temperatura ambiente durante 12 horas. Após filtração do meio evaporou-se o solvente sob pressão reduzida; recristalizou-se o sólido esbranquiçado obtido de H₂O/MeCN (50:50, v/v) (41%). Os diésteres poliméricos contendo PZM-OH, quais sejam PZM-OH-ADI-PEG-ADI-PZMOH (4) PZM-OH-MAL-PEG-MAL-PZMOH (5) foram sintetizados a partir dos hemiésteres de PEG,. As reações foram realizadas em meio contendo acetonitrila, 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP) e dicicloexilcarbodiimida (DCC), com agitação durante períodos variados à temperatura ambiente. Os produtos foram purificados por diálise e o isolamento variou conforme o experimento. Os ésteres poliméricos são compostos solúveis em água, característica adequada especialmente para administração parenteral.

Os dados da preparação e caracterização dos hemiésteres encontram-se na literatura¹. A obtenção derivado hidroximetilado de PZM foi confirmada tanto por análise de grupos funcionais quanto por espectroscopia de IV, RMN de ¹H e ¹³C. Os pró-fármacos poliméricos derivados de PZMOH devido a sua natureza complexa foram caracterizados mais acuradamente mediante o emprego de RMN de ¹³C.

RESULTADOS : PZMOH, 2: IV (KBr, cm^-1) 2900 (nOH); 1633 (nCONH); 1600 (nC=C); 1423 (nC=C); ¹H RMN (DMSO_d6, d,ppm): 9,1(s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,6 (sl, 1H); 5,2 (d, 2H); ¹³C RMN (DMSO_d6, ppm): 162,4 (CO-NH); 145,2 (CH=N); 143,3 (CH=N);142,8 (CH=C); 135,1 (=C-CO); 66,1 (CH₂OH).

PZM-OH-ADI-PEG-ADI-PZMOH (5) RMN ¹³C (DMSOd6 , d ppm) 63,5 (Ca, Cb); 71,3 (Cc,c’); 65,1 (C6); 170,0 (Cd); 33,9 (Ce, Ch); 25,1 (Cf, Cg); 33,0 (Ch); 174,0 (Ci); 164,2 (C5).

PZM-OH-MAL-PEG-MAL-PZMOH (6) RMN ¹³C (DMSOd6 , d ppm) 67,5 (Ca); 69,9 (Cb); 70,6 (Cc,c’); 163,5 (Cd, Cg); 121,7 (Ce, Cf); 70,1 (C6, PEG); 136,15 (C1); 145,1(C3); 146,1(C4);149,5 (C4); 167,7 (C2);

REAÇÕES GERAIS:

Figura 1. Obtenção do derivado hidroximetilado de pirazinamida.

Figura 2. Preparação dos pró-fármacos poliméricos derivados de PZM-OH.

CONCLUSÕES: Os resultados obtidos até o momento permitem concluir que a preparação de derivados poliméricos de PZM empregando-se macromoléculas funcionalizadas permite a obtenção de produtos em rendimento elevado, pequena percentagem de subprodutos e solubilidade adequada para uso parenteral. Espera-se que os compostos preparados apresentem liberação controlada e baixa toxicidade.

bibliografia: 1. CRUZ, M.L.; GIL, M.H. - J. Bioactive Compat. Polym., 13(2): 146, 1998. 2. FERREIRA, L.S.; CRUZ, M.L.; GIL, M.H. - Resumos. da 20 ^a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 1997, Res. QB-06. 3.CRUZ, M.L.; GIL, M.H. - Resumos do XV Encontro Nacional da Sociedade Portuguesa de Química, Porto, 1996, Res. CP30. 4. FERREIRA, P.C.N.; CRUZ, M.L.; GIL, M.H. - Resumos da 20 ^a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 1997, Res. QB-04. [FAPESP]