SÍNTESE DE PRÓ-FÁRMACOS DE ISONIAZIDA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA UTILIZANDO QUITINA E QUITOSANA SUCCINOILADAS COMO TRANSPORTADORES
Daniela Gonçales Rando(PG)1, Jairo Sotero Nogueira de Souza(PG)2, Marconi Floripe Ginani(PQ)3, Elizabeth Igne Ferreira (PQ)1
1Departamento de Farmácia, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, 2 Departamento de Farmácia, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 3 Departamento de Química, Centro de Ciências Exatas, Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Palavras-chave: isoniazida, quitina, quitosana
Em 1993, a Organização Mundial de Saúde declarou a tuberculose como emergência global considerando-se a gravidade do desenvolvimento mundial da doença. Estimativas mostram que até 2020 aproximadamente 1 bilhão de pessoas serão infectadas pelo M. tuberculosis se nenhuma precaução for tomada. Assim, o controle da tuberculose se constitui em grande desafio para os pesquisadores que se dedicam ao desenvolvimento de novas alternativas para o tratamento desta doença1.
A isoniazida é um dos fármacos mais utilizados nas associações quimioterápicas de primeira linha que constituem a terapia da tuberculose visando evitar o desenvolvimento de resistência pelo bacilo. A eficácia do tratamento está, entretanto, diretamente relacionada à sua duração e, por esta razão, o tratamento de tuberculose dura, no mínimo, seis meses. A interrupção da quimioterapia logo após o desaparecimento dos sintomas é a principal causa do desenvolvimento de cepas resistentes.
Face à necessidade de alternativas quimioterápicas contra a tuberculose, especialmente em razão do aparecimento de formas multi-resistentes do M. tuberculosis, o presente trabalho objetiva a obtenção de pró-fármacos poliméricos de liberação prolongada da isoniazida.
Os polímeros utilizados serão a quitina e a quitosana2, considerando-se a sua fácil disponibilidade, a baixa toxicidade dos mesmos e a capacidade de ativação de macrófagos que apresentam o que pode conferir, aos polímeros obtidos, mecanismo de ação mista, em razão do aumento da resposta celular contra o bacilo em questão, além da atividade tuberculostática manifestada pela isoniazida liberada. Para a obtenção dos pró-fármacos poliméricos, quitina e quitosana foram ligadas a espaçantes succinoílicos, permitindo a posterior ligação da isoniazida. A hidrólise da succinamida formada libera a isoniazida. Obtém-se, dessa forma, pró-fármacos poliméricos em cascata.
O pró-fármaco polimérico de isoniazida foi obtido segundo o esquema:
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RESULTADOS E DISCUSSÕES
Os produtos obtidos juntamente com as condições reacionais e seus rendimentos são mostrados na Tabela I:
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Produto |
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Rdtoa |
1,13 |
0,790 |
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Condições Reacionais |
Hemissucinato, DCC, isoniazida [1(polímero com base no número de moles de COOH livre) : 3 : 1] DMF/ CHCl2, Temperatura ambiente, 34 horas |
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ª Rdto – rendimento em massa - g |
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De acordo com os espectros de RMN foi possível concluir que a substituição dos hemissucinatos de quitina e quitosana foi efetuada, ainda que em baixas proporções. Obtivemos para a quitina os sinais: d = 7,93 (s, 2,00H, H12); d = 7,71(bl s, 2,56H, H13 e H16); d = 7,69 (bl s, 1,00H, H12) os quais são relativos à estrutura da isonazida acoplada ao transportador. Pelo espectro de RMN-C13 deste composto temos o picos d = 163,18 e 162,97 (C11 e C10), d = 157,50 (..) e d = de 122,49 a 123, 00 (C13, C14, C15, C16). Sinais análogos foram obtidos para o derivado de quitosana.
FAPESP Processo 99/07627-0
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Who
model prescribing information –
Drugs
used in mycobacterial diseases, Geneve, 1991, p. 3-23.
2. HIRANO, S., SEINO,I Chitosan: A
biocompatible material for oral and intravenous
administrations. Prog.Biom Pol. NY: Plenum Press, p.
283-290, 1990.
