ANÁLISE CONFORMACIONAL DE DERIVADOS DE OXAZOLA: AGONISTAS NÃO PROSTANÓIDES DO RECEPTOR DE PGI₂

Rita Cristina Azevedo Martins (PG) e-mail rmatins@.iq.ufrj.br

Ricardo Bicca de Alencastro (PQ) e Magaly Girão Albuquerque (PQ)

Laboratório de Modelagem Molecular (LabMMol) – Departamento de Química Orgânica - Instituto de Química - Universidade Federal do Rio de Janeiro

palavras-chave: oxazola, prostaciclina, semi-empírico

1. Introdução A prostaciclina I₂ (PGI₂) (1) (Fig. 1) é um dos mais potentes vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetária^1,2 e é encontrada em tecidos vasculares e plaquetas sanguíneas¹. Entretanto, a PGI₂ não é empregada como agente terapêutico porque tem tempo de meia-vida de 3 min, aproximadamente, em condições fisiológicas^3,4. No desenvolvimento de novos agentes antiagregante- plaquetários com melhor perfil farmacocinético, Meanwell et al.^5,6,7 sintetizaram e avaliaram a atividade biológica de derivados de oxazola (ácidos 4,5-difenil-2-oxazola e 4,5-difenil-5-oxazolil-2-oxazola)^7,9,10 (2-12) (Fig. 1) denominados de prostaciclina miméticos não prostanóides por serem estruturalmente distintos da PGI₂. Na literatura encontram-se modelos de sítios farmacofóricos para agonistas do receptor de PGI₂ (IP),^7,9 entretanto estes modelos bidimensionais não são capazes de definir com precisão a disposição espacial dos grupamentos farmacofóricos.

2. Objetivo Na falta da estrutura tridimensional do receptor IP, a abordagem mais racional é o estudo do agonista natural e de agonistas e antagonistas sintéticos por técnicas de química computacional¹¹. O objetivo deste trabalho é definir as características topográficas comuns à PGI₂ (1) e aos agonistas do receptor IP que podem ser correlacionadas com a atividade biológica, através do estudo conformacional de derivados oxazola não prostanóides (2-12) do receptor IP, utilizando-se métodos teóricos de mecânica molecular e de mecânica quântica à nível semi-emprírico.

3. Metodologia As etapas de construção, otimização da geometria, minimização da energia das estruturas e análise conformacional foram realizadas no programa PC Spartan Pro v. 1.0.¹² Nos cálculos de mecânica molecular utilizou-se o campo de força Merck Molecular Force Field (MMFF)¹³ e nos cálculos semi-empíricos, o Hamiltoniano Austin Model 1 (AM1)¹⁴. A etapa de sobreposição foi realizada no programa Insight II ¹⁵ numa estação de trabalho Silicon Graphics O₂.

4. Resultados e Discussão Os grupos farmacofóricos dos derivados de oxazola foram definidos, de acordo com a estrutura da PGI₂, como S₁ a S₄ (Fig. 1): S₁ representa um sítio ácido que pode estar ionizado no meio biológico, interagindo com o receptor por ligação iônica, ou na sua forma não ionizada, por ligação hidrogênio; S₂ representa um sítio de ligação hidrogênio, S₃ representa um grupo espaçador ou sítio de ligação hidrogênio, e S₄ representa um sítio hidrofóbico. As distâncias entre os sítios farmacofóricos das conformações obtidas para a PGI₂ e os compostos mais ativos (1-7) compõem o modelo farmacofórico apresentado na Figura 2. A análise mostra que as distâncias entre os grupos farmacofóricos dos compostos menos ativos (8-12) estão dentro da faixa definida no modelo obtido (Fig. 2). Entretanto, a análise de sobreposição molecular entre a PGI₂ (1) e os derivados de oxazola (2-12) mostra que o sítio S₄ não se sobrepõe perfeitamente ao sítio correspondente da PGI₂. A diferença de atividade entre os compostos da série estudada não pode ser justificada pelas distâncias entre os grupos farmacofóricos, mas pela orientação dos mesmos no espaço. Adicionalmente, o caráter e o volume do substituinte no sítio S₃ ou próximo a ele, também estão implicados na variação da atividade, visto que os compostos mais ativos tem um heteroátomo aceptor de ligação hidrogênio ou um grupo espaçador. O composto 12, por exemplo, apesar do heteroátomo em S3, contém um substituinte fenila tendo sua atividade reduzida.

Fig. 1. Estrutura dos compostos (1-12), definição dos sítios farmacofóricos (S₁ a S₄) e IC₅₀ (mM).

6. Referências Bibliográficas