O estado da arte na descoberta de novos fármacos envolve abordagens estritamente multidisciplinares, incluindo as  áreas médica-biológica, genômica, química, física, computacional, farmacológica e clínica. Um projeto desta natureza, com o objetivo da obtenção de potenciais drogas antichagásicas, tem sido desenvolvido por uma equipe interinstitucional, tendo como alvo a enzima glicolítica gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi. A proteina foi clonada e subsequentemente expressada de forma recombinante em E.coli, purificada, cristalizada em Terra e sob microgravidade, e sua estrutura tridimensional foi determinada cristalograficamente a alta resolução. Técnicas de planejamento racional de inibidores baseado nesta estrutura foram aplicadas focalizando o sítio de ligação do cofator enzimático NAD e os compostos desenhados foram sintetizados, apresentando boa inibição da enzima e atividade tripanocida in vitro. Paralelamente, foi conduzida uma busca extensiva por compostos protótipo em produtos naturais do Brasil, com uma abordagem inovativa que combina a identificação e purificação de compostos à partir de extratos brutos, guiada por ensaios de inibição enzimática e atividade tripanocida  in vitro, e a avaliação sistemática de substâncias puras. Diversas substâncias com excelente atividade foram assim encontradas, e são alvo atual de otimização planejada.
         Complementarmente, mutantes sítio-dirigidos foram planejados, preparados, produzidos por via recombinante, e analisados quanto à sua cinética enzimática,  com o objetivo de estudar o mecanismo catalítico da  enzima alvo e avaliar o potencial destas regiões moleculares como alvos alternativos para inibição.

Grupo de Pesquisa:

Glaucius Oliva, Dulce H.F.Souza, Beatriz Guimarães, Ana Paula U.Araújo, Fernando Pavão, Mônica T.Pupo and Richard C.Garratt.
 Laboratorio de Cristalografia de Proteinas e Biologia Estrutural, Instituto de Física de São Carlos, USP, C.P. 369, 13560-970, São Carlos, SP, Brazil.

Paulo C.Vieira, João B. Fernandes, M.Fatima G.F.da Silva, M.Yonashiro, Marcos C.M.Sá, Ricardo L.A.Dias,
 Departamento de Química, UFSCar, C.P.676, CEP13565-905, São Carlos, SP, Brazil

Sérgio Albuquerque
 Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, USP

Flávio H. Silva, Ana M.Baião
 Universidade Federal de São Carlos, Departamento de Genética e Evolução

Apoio:
FAPESP, CNPq, Howard Hughes Medical Institute, PADCT/SBIO, PRONEX, World Health Organization